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日期:2019-08-26 10:55    编辑:admin    来源:开元棋牌注册送25
近年来我国缺血性心脏病的发生率有增高趋势□,心肌缺血的保护研究和如何应用于临床成为热点。本课题旨在探讨高密度脂蛋白(HDL)中的1-磷酸鞘氨醇(S1P)在缺血心肌保护中的作用,不同S1P受体在HDL相关心脏保护中的地位。提取和分离不同S1P含量的HDL组分,

  近年来我国缺血性心脏病的发生率有增高趋势□,心肌缺血的保护研究和如何应用于临床成为热点。本课题旨在探讨高密度脂蛋白(HDL)中的1-磷酸鞘氨醇(S1P)在缺血心肌保护中的作用,不同S1P受体在HDL相关心脏保护中的地位。提取和分离不同S1P含量的HDL组分,在体外应用成年小鼠心肌细胞和内皮细胞□□,采用细胞计数法、蛋白印迹法、SiRNA细胞转染法和定量PCR方法比较不同S1P含量的HDL组分处理组和对照组对缺氧细胞的保护作用□,探讨不同S1P受体亚型的功效□□。在体内应用小鼠心肌梗死模型,采用心脏超声、蛋白印迹和免疫组织化学等方法□□□,比较不同S1P含量的HDL组分处理组和对照组对心肌梗死面积□□□、心功能和生存信号传导通路的影响。本课题希望证明S1P是HDL发挥缺血心肌保护的关键,分离富含S1P的HDL组分应用于缺血性心脏病的治疗,并且寻找到HDL作用靶点,为内科治疗缺血性心脏病提供新的思路和手段。

  项目名称: 新基因ACADS对高密度脂蛋白功能的影响及与动脉粥样硬化的关系研究

  高密度脂蛋白(HDL)对动脉粥样硬化性心血管疾病起重要的保护作用。应用不同遗传背景的小鼠□□□,通过对影响HDL水平的数量性状基因座(quantitative trait locus,QTL)分析□、基因表达和测序、及基因缺陷小鼠中HDL的定量研究□□,我们发现ACADS是调节HDL的新基因。那么ACADS如何影响HDL的功能以及动脉粥样硬化的发生□□□?目前对此都不清楚□□□。在本申请中,我们将利用ACADS基因功能缺陷的BALB/cBy小鼠□□□,(1)通过定性和定量分析ACADS对HDL不同亚型(前β-HDL□、HDL3□□□、及HDL2)分布的影响□□□,阐明ACADS对HDL成熟过程的调节功能;(2)通过检测ACADS对细胞内胆固醇不同流出途径的影响,阐明ACADS对HDL功能的影响机制;(3)定量检测BALB/cBy小鼠中动脉粥样硬化(AS)斑块的大小□□,阐明ACADS与AS发生的关系□□□。

  项目名称□□: 磷脂转运蛋白通过磷酸鞘氨醇1影响高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化功能的分子机制

  高密度脂蛋白(HDL)生物学活性对其抗动脉粥样硬化功能与其血浆浓度一样重要□。申请人前期研究发现,磷脂转运蛋白缺乏状态和载脂蛋白模拟肽的抗动脉粥样硬化作用与HDL的血浆浓度无关,但均明显地增强HDL的抗氧化、抗炎症和对血管内皮细胞保护等抗动脉粥样硬化功能。其机制不明。作为HDL脂质成分之一的磷酸鞘氨醇1具有显著的血管内皮保护生物学活性,而磷脂转运蛋白可能通过其脂质传递特性影响HDL的磷酸鞘氨醇1含量□□□,从而对HDL功能产生影响。迄今国内外未见就上述假说的相关文献报道。前期实验通过对磷脂转运蛋白活性不同表达人群分析□,发现磷脂转运蛋白活性水平与HDL磷酸鞘氨醇1含量负相关,且后者含量显著影响HDL抗氧化□□□、抗炎症和内皮保护功能。本课题拟通过转基因鼠、体外细胞和脂蛋白重构模型的在体和体外实验探索磷脂转运蛋白影响HDL磷酸鞘氨醇1含量和其作用部位的分子机制。期待结果为心血管疾病的防治提供新的靶点。

  高密度脂蛋白(HDL)抗动脉粥样硬化(AS)的主要机制是促进了巨噬细胞胆固醇逆转运(RCT)□,这种保护作用直接与其亚类结构和功能有关,但目前无有效的表达方法和治疗措施。我们前期研究发现:HDL亚类中HDL1呈孤立分带、HDL5呈特殊分叶状、临床上HDL-c降低的患者普遍存在脾气虚证候□□。结合中医对AS病因病机的认识,我们提出RCT与脾主运化相关联的假说。本项目基于这一假说,应用血清脂蛋白谱(SLPG)检测新方法,针对HDL特殊亚类的颗粒特性和功能进行深入研究。选用具有健脾益气活血作用的中药干预高脂血症AS动物模型,动态观察其HDL1-5的变化及量化平衡关系,并结合代谢组学技术分析实验动物经中药干预后所获得的特征性生物标志物,将宏观药效指标和内源性代谢物的动态变化,作为HDL代谢和药效学的评价手段□□,阐明基于RCT通路的HDL抗AS作用机制,为研发提高和促进HDL功能的中药新药提供线索□□□。

  项目名称: 载脂蛋白A1模拟肽在内皮祖细胞参与血管内皮损伤修复中的作用及其机制

  内皮祖细胞(EPC)对各种致病因素所致内皮系统损伤的修复可抑制动脉粥样硬化的发生发展。机体内环境的病理改变如血脂、血糖异常等可造成EPC损害。而循环血液中的高密度脂蛋白(HDL)可保护并促进EPC的功能。申请人先前在美国加州大学的研究证明HDL的主要蛋白成分载脂蛋白AI的模拟肽具有明显的增强内皮细胞功能和抑制内皮细胞凋亡作用,但相关机制尚不清楚□□。因此我们提出模拟肽的内皮损伤修复机制可能涉及模拟肽增强EPC抗损伤修复能力、促进EPC增殖分化和抑制EPC凋亡。申请人在前期工作即模拟肽可保护EPC功能和增加骨髓EPC数量的实验结果基础上,进一步探索模拟肽作用于EPC的信号转导路径和对EPC损伤修复的影响;并观察模拟肽对血脂异常模型鼠动脉内皮损伤处和外周血及骨髓源EPC数量和功能的作用□,期待从EPC修复损伤血管内皮的角度阐明模拟肽对内皮系统的损伤修复机制。迄今未见模拟肽与EPC损伤修复关系的报道。

  我们已证明载脂蛋白(Apo)A-I (高密度脂蛋白(HDL)的主要功能蛋白)类似物蛋白肽可增强高胆固醇血症时HDL功能,改善血管舒张和抑制动脉粥样硬化形成。高胆固醇血症时血管再生受抑的机制仍未清楚,也没有有效促进心肌缺血或梗塞后血管再生的方法□□。正常HDL具有促进血管再生潜能,但高胆固醇血症时正常HDL变成趋炎HDL□□,功能受损。我们初步实验显示通过ApoA-I类似物蛋白肽增强高胆固醇血症时HDL功能可恢复心脏血管再生潜能,由此我们提出高胆固醇血症时趋炎HDL可能是抑制血管再生的主要物质。本项目通过细胞培养,观察趋炎HDL对血管内皮细胞增殖和血管条形成的影响□□□,测定与血管再生相关的自由基、蛋白活动和信号通路的变化。旨在获得趋炎HDL直接影响血管内皮细胞增殖和血管条形成的可靠依据,并初步阐明高胆固醇血症时血管再生受抑的新机制□□,为将来确立趋炎HDL作为有效促进心脏血管再生的治疗的新靶点提供科学依据□□。

  项目名称□□□: 载脂蛋白A5修饰高密度脂蛋白减轻动脉粥样硬化的作用及机制研究

  动脉粥样硬化的病理基础是脂蛋白的氧化应激和血管壁的损伤,导致胆固醇在动脉壁内的异常沉积和转运障碍□。高密度脂蛋白(HDL)具有抗炎和促进胆固醇逆转运的双重作用□□□,而HDL的组成和功能主要由其所含的载脂蛋白修饰。载脂蛋白A5 是新发现的存在于HDL的载脂蛋白。我们前期研究发现它可以改变HDL组分和颗粒大小,对HDL 具有修饰作用,细胞学研究发现它可以减少脂蛋白在吞噬细胞内的聚集并抑制泡沫细胞的形成□。基于前期研究结果,我们推测其具有抗动脉粥样硬化作用。本研究拟在动脉粥样硬化鼠模型中进一步验证载脂蛋白A5的功能并探讨其作用机制,证实载脂蛋白A5抗动脉粥样硬化的主要机制是:1)修饰 HDL 组分增加胆固醇的逆转运。2)作为一种可交换蛋白,载脂蛋白A5可独立作用于血管壁及吞噬细胞起到阻止泡沫细胞形成和减少细胞炎性应激的作用□□□。期望本研究可为动脉粥样硬化的治疗提供新的作用靶点。

  动脉粥样硬化(As)所致的冠心病、中风等心脑血管疾病严重危害人类健康,寻找反映As发生信息的生物标志物或抗As治疗的药效靶标,是疾病机制研究和临床诊治中的核心问题。基于前期工作发现:As发生中存在失功能性HDL,本课题将首次运用比较脂蛋白组学研究手段,针对性研究As发生与防治中HDL功能变化的蛋白基础及涉及机制,即□□:利用已具备的基因敲除鼠As模型□□:(apoE缺失鼠□□□、SRBI缺失鼠及apoE/SRBI双基因敲除鼠),同步设计降脂及抗氧化药物治疗模型,检测HDL介导巨噬细胞胆固醇外流功能□□□、相关抗氧化酶活性等反映HDL功能变化,进一步采用免疫沉淀分离HDL、蛋白双向电泳结合质谱分析技术,探寻HDL中与抗As功能相关的蛋白亚组分,揭示它(们)作为新的As生物标志物或药物治疗靶标的可能,为临床冠心病等的诊断和干预性治疗奠定前期基础。

  作为血管内皮细胞的前体细胞,内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs)对修复血管损伤有重要作用。提高内皮祖细胞活性,增强其修复功能,对血管损伤修复、防治再狭窄及动脉粥样硬化性心血管病都有极重要的意义□。我们观察到高密度脂蛋白能增强EPCs的活性提高其粘附和迁移能力,这是对高密度脂蛋白功能的一项新认识□。本项目拟深入研究这一现象的机理□□□:研究高密度脂蛋白对EPCs细胞内信号传导途径和功能基因表达的影响,探讨高密度脂蛋对促进EPCs修复(介入治疗后)血管损伤,防治血管损伤后再狭窄的作用。这些研究结果将拓展我们对高密度脂蛋白保护功能及EPCs修复功能的认识□□□,为研究增强EPCs修复功能的新机理和制备新药物提供依据□□,具有重要理论意义;也为防治再狭窄这一难题提供一种新的策略和方法□□,因而具有重大的临床应用价值。

  项目名称□□□: 高密度脂蛋白和Apo A-I模拟肽对脂肪细胞分泌功能的调节和机制

  冠心病和代谢综合征患者均常伴有血浆高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇和载脂蛋白(Apo)A-I浓度降低□。大量研究提示,HDL和Apo A-I具有抗动脉粥样硬化作用,并可能影响代谢综合征的发生和发展□。HDL除了介导胆固醇逆转运(将肝外细胞内的胆固醇转运至肝脏)外,还具有抗氧化、抗炎等作用,并且与脂肪组织分泌的脂联素和瘦素脂肪因子(adipokines)存在高度的相关性。近年研究证实脂肪组织是致炎因子的重要来源,是调节炎症反应的核心器官,在代谢综合症和动脉粥样硬化发病中具有重要意义。已知HDL对脂肪细胞内脂质代谢起重要作用□,但对脂肪组织分泌功能的调节尚未见报导□。因此,探讨HDL和Apo A-I模拟肽对脂肪组织分泌功能的调节□,将很可能为代谢综合症和动脉粥样硬化发病机制及其防治措施提供新的研究思路。

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